Новоспасский монастырь ведёт свою историю от старейшего монастыря Москвы. Монастырь во имя Всемилостивого Спаса — Спасский — был основан в конце XIII века святым благоверным князем Даниилом Московским, сыном князя Александра Невского. С начала он располагался у Серпуховской заставы, на месте, где теперь находится Свято-Данилов монастырь. Сын святого князя Даниила Иоанн Калита около 1330 года перенёс Спасский монастырь в Кремль на Боровицкий холм поблизости к великокняжескому дворцу. Причиной данного переноса послужила набожность Великого Князя Иоанна Калиты, пожелавшего поместить эту обитель близ себя. Он хотел видеть рядом с собой не просто монастырь, а благоустроенную обитель с большим числом монахов и заново отстроенными помещениями.

Спасский монастырь был местом богомолья великих князей и их семейств, чему способствовала близость монастыря к великокняжескому дворцу и отсутствие храма в самом дворце. Здесь вплоть до XV века Великие князья погребали своих жён и детей. Представители московского княжеского рода погребались в притворе Спасского собора по примеру древних константинопольских церквей, где хоронили правителей в притворах «как вратников храма». Эта часть храма сохраняла первоначальное устройство усыпальницы до конца XIX века.

В 1382 году при нашествии хана Тохтамыша Спасский монастырь был разграблен и сожжен, а его настоятель архимандрит Симеон убит. При содействии великого князя Дмитрия Донского монастырь был восстановлен. В 1490 году в связи со строительством нового государева двора Иоанн III решил перенести Спасский монастырь из Кремля на левый берег Москва-реки, вблизи дворца Сарайских и Подонских епископов на Васильевский стан на берегу Москвы-реки. Уединённое место на береговой возвышенности Москвы-реки, откуда виден был Кремлёвский холм, хорошо подходило для иноческой жизни, поэтому здесь по повелению Иоанна III в выстроенном деревянном монастыре разместилась братия Спасского монастыря. После перенесения монастырь стал называться Новоспасским или монастырём Спаса на Новом, кроме того он сохранил свою роль царской комнатной, первостепенной обители.

Со времени своего основания Новоспасский монастырь становится местом погребения знатных боярских родов, преимущественно Романовых. Уже в 1498 году в усыпальнице под собором был погребён Василий Юрьевич Захарьин-Кошкин, московский боярин, брат Романа Юрьевича Захарьина, давшего фамилию будущей правящей династии Романовых.